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Mayo Clinic decodifica acción molecular de la terapia combinada para cáncer de tiroides

Mayo Clinic decodifica acción molecular de la terapia combinada para cáncer de tiroides

A través del examen de varios inhibidores de la HDAC en combinación con el fármaco quimioterapéutico paclitaxel, conocido por su aporte de algún beneficio en este agresivo cáncer, los científicos descubrieron que los inhibidores de la HDAC clase II envían señales por una vía recién descubierta para promover sinergia con la quimioterapia.

Los científicos dicen que su estudio, publicado hoy por Internet en Endocrine Related Cancers (Cánceres relacionados con el sistema endocrino), ofrece hallazgos sorprendentes sobre los inhibidores de la HDAC, todos los que aparentemente hacen lo mismo: retirar las enzimas de la HDAC que enrollan al ADN tan apretadamente que silencian los genes. Hay 11 HDAC conocidos. Obstruir la HDAC permite a los genes desenrollarse y abrirse, igual que el resorte de juguete Slinky, para activarse.

"Médicos y científicos deben saber que emplear solamente uno de los inhibidores de la HDAC autorizados para el cáncer del paciente podría no aportar los resultados deseados", señala el coautor del trabajo Dr. Robert Smallridge, endocrinólogo que trata el cáncer de tiroides. "Ese parece ser el caso con el carcinoma anaplásico de tiroides y probablemente también ocurre en otros cánceres".

Desde hace mucho, el equipo de Mayo ha intentado entender el carcinoma anaplásico de tiroides a nivel molecular a fin de descubrir tratamientos que prolonguen la supervivencia. "A pesar de que el carcinoma anaplásico de tiroides sea raro, pues solamente ocurre en 1 o 2 por ciento de los cánceres de tiroides, igual cobra la vida de 50 por ciento de las personas que padecen cáncer de tiroides", dice el Dr. John Copland,biólogo de cáncer y autor experto del estudio. La tasa de mortalidad del carcinoma anaplásico de tiroides bordea el 100 por ciento. El tiempo de vida del paciente, desde el diagnóstico hasta la muerte, puede medirse en semanas o meses. No obstante, cuando se descubre pronto el carcinoma anaplásico del tiroides, se lo trata agresivamente y los pacientes sobreviven varios años.

"Dudo que alguna vez exista un solo fármaco que funcione en este cáncer, y por ello, es necesario descubrir qué combinación de fármacos sería más eficaz", añade el Dr. Smallridge. A medida que dirige un ensayo clínico nacional para probar una combinación del fármaco quimioterapéutico paclitaxel con una sustancia experimental conocida como efatutazona, el Dr. Smallridge también trabaja con el Dr. Copland y la científica Laura Marlow para descubrir un inhibidor de la HDAC que podría ofrecer más ventajas.

Los inhibidores de la HDAC fueron autorizados para el cáncer de la sangre y actualmente se los prueba en otros cánceres con excesiva expresión de ciertas proteínas específicas de la HDAC, tal como de mama, de colon y recto, de estómago, de hígado, de pulmón y de próstata. "Los inhibidores de la HDAC pueden aumentar la actividad de RhoB, un supresor tumoral recientemente descubierto por nosotros, que se apaga en el carcinoma anaplásico de tiroides", explica el Dr. Copland. "Sabemos también que esta vía de RhoB, una vez encendida, puede estimular la expresión de dos proteínas: la p21 que evita la duplicación celular y la BIM que induce la muerte celular. Ambas pueden ayudar a detener el crecimiento del cáncer".

Laura Marlow, administradora del laboratorio del Dr. Copland, dirigió el estudio mediante la realización de pruebas para determinar si los diferentes fármacos de la HDAC funcionaban conjuntamente con el paclitaxel para encender a RhoB y qué efecto ejercían sobre p21 y BIM. Ella descubrió que solamente los inhibidores de la HDAC que aumentan la expresión de BIM funcionan con el paclitaxel, y en su estudio, fueron dos las sustancias que lo hicieron: el vorinostat y el belinostat, ambos inhibidores de la HDAC clase II. La científica descubrió que la supresión específica de HDAC6 conduce a un aumento en RhoB, y que la expresión de BIM es preferencial debido a la re-expresión de RhoB. Los científicos también mostraron que existe sobreexpresión de la HDAC6 en los tejidos de pacientes con carcinoma anaplásico de tiroides, lo que indica la eficacia de estos inhibidores de la HDAC clase II en dichos pacientes.

Marlow también descubrió que los inhibidores de la HDAC clase I suprimen la HDAC1, que principalmente suprarregula la p21 y a veces la BIM, aunque en menor grado. Cuando se produce p21, no ocurre sinergia con el paclitaxel; por lo tanto, no existe ningún beneficio en añadir el inhibidor de la HDAC al tratamiento.

"Solamente el vorinostat y el belinostat indujeron siempre la proteína BIM, indujeron siempre la muerte celular y mostraron siempre sinergia con el paclitaxel", dice Marlow. Eso plantea la necesidad de examinar las biopsias de los pacientes con carcinoma anaplásico de tiroides, antes de utilizar un inhibidor de la HDAC con la quimioterapia para ver si se producen proteínas p21 o BIM en el tumor durante el tratamiento. De ese modo, la suprarregulación de BIM y la expresión proteica deben predecir la respuesta a la terapia y la sinergia de ambos fármacos, acota el Dr. Smallridge.

El Dr. Copland dice que el estudio muestra que el trabajo molecular de decodificación de las vías de señalización del cáncer y el efecto de las sustancias sobre esas vías no sólo es posible sino necesario. "Ahora sabemos con cuál de los muchos inhibidores de la HDAC se debe intentar en el carcinoma anaplásico de la tiroides, y tiene sentido que investigaciones similares sirvan a otros científicos que desean usar un inhibidor de la HDAC para tratar un tipo específico de cáncer". Ilah Bok, técnica del laboratorio del Dr. Copland, también contribuyó a la investigación. Este trabajo contó con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud e Investigación Médica (R01CA136665); del Programa Bankhead-Coley para Investigación sobre el Cáncer del Departamento de Salud de Florida (FL09B202); de Alfred D. y Audrey M. Petersen; del Fondo para investigación sobre el cáncer de la Fundación Francis y Miranda Childress; del Fondo John A. y Bette B. Klacsmann para investigación oncológica de Mayo Clinic en Florida; y del Fondo Betty G. Castigliano para investigación sobre el cáncer en honor a la investigación oncológica del Dr. S. Gordon Castigliano en la sede de Florida. Información sobre Mayo Clinic

Mayo Clinic es una organización sin fines de lucro, dedicada a la investigación y educación médicas, que ofrece atención experta e integral a todos los que necesitan recobrar la salud. Si desea más información, visite http://www.mayoclinic.org/espanol/.

Foto cortesía de Mayo Clinic









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